di Francesco Macrì
Tutti hanno idea di cosa sia una vitamina, molti hanno idea di cosa sia la vitamina D (Vit D), pochi hanno idea del suo metabolismo e dei suoi meccanismi d’azione, pochissimi hanno idea di come possa avere effetti negativi. Da diversi anni la Vit D è tornata alla ribalta (1), uscendo fuori dal suo ruolo tradizionale di terapia del rachitismo, emancipandosi ad ormone vero e proprio. Viene prodotta dalla cute per azione dei raggi solari sul Deidrocolesterolo, ma anche assunta per via alimentare, divenendo attiva dopo un passaggio epatico per la prima idrossilazione e renale per la seconda. Il prodotto finale 1-25OH-Vit D si distribuisce nell’organismo producendo i suoi effetti metabolici e, una volta metabolizzato ad acido calcitroico, eliminato con la bile (2). La Vit D viene prodotta anche in situ in diversi organi del nostro corpo e i suoi recettori sono in pratica omnipresenti e ciò spiega la sua azione a vari livelli e le sue numerosissime funzioni, dal controllo del metabolismo del calcio, alla protezione verso le malattie infettive, alla modulazione dell’apoptosi con il conseguente effetto nel contrasto alle neoplasie e alle malattie autoimmuni, alla regolazione del metabolismo glicidico (3). I dati correlerebbero la sua carenza anche ad un aumento dei tassi di mortalità(4) e dell’incidenza di malattie come la schizofrenia e l’autismo (5). Alcuni alimenti la contengono in quantità rilevanti (olio di fegato di merluzzo, salmone, funghi..) e il suo fabbisogno giornaliero è compreso tra le 400 e le 600 UI. I livelli ematici sono considerati molto bassi (carenza) se al di sotto di 15 ng/ml, bassi (insufficienza) se compresi tra 15 ng/ml e 30 ng/ml, normali se superiori a 30 ng/ml , alti se superiori a 50 ng/ml, tossici se superiori a 70 ng/ml(6).
Partendo però da alcuni dati di letteratura arriveremo a capire come non sempre c’è univocità nel celebrare i suoi effetti e come addirittura un suo impiego scorretto può avere effetti negativi. In particolare si tratta di porre attenzione su alcuni studi incentrati sul ruolo della Vit D nelle malattie infettive e nelle malattie allergiche.
C’è abbondante letteratura sulla correlazione tra i livelli di Vit D e malattie infettive, la Vit D svolge il suo effetto protettivo nei confronti delle infezioni suscitando la produzione di Catelicidina, a sua volta implicata nei meccanismi di espressione dei Toll Like Receptors (TLR); alcuni lavori mostrano una correlazione negativa di tipo lineare tra i livelli di Vit D e il numero di episodi di infezione delle vie aeree (7) e una metanalisi del maggio 2017 su BMJ conferma questo effetto(8). Ci sono però anche
alcuni lavori discordi : una Cochrane del 2016 mette in dubbio che la supplementazione possa avere effetti nel contrasto delle malattie infettive, soprattutto in alcune di quelle maggiori come la Malaria e la TBC(9).
Dati contrastanti li troviamo anche nell’ambito dei rapporti tra Vit D e malattie allergiche: la Vit D è in grado di modulare l’attività dei mastociti interferendo con la loro degranulazione e la conseguente liberazione di mediatori (10) ed esiste una correlazione tra livelli di Vit D e sviluppo di malattie allergiche e gravità delle stesse. Chinellato e coll mostrano come i livelli ematici di Vit D correlino con il grado di controllo dell’asma in un campione di bambini asmatici (11) e l’asma dei bambini è più di sei volte frequente in caso di deficit di Vit D (12). In una review del maggio 2017, su 14 lavori soltanto 2 negano la correlazione tra asma e livelli ematici di Vit D (13). Esistono però lavori che negano l’influenza della Vit D sull’andamento clinico dell’asma. Uno studio multicentrico Australiano, ad esempio, non trova nessuna correlazione in una ampia casistica di bambini con asma e febbre da fieno (14) e Barman e coll in un lavoro del 2015 negano la correlazione sia per le malattie allergiche respiratorie che per la dermatite atopica in adolescenti (15); anche i dati sulla utilità della supplementazione con Vit D in gravidanza per prevenire la insorgenza della malattie allergiche nel bambino, non sono affatto univoci come mostra una review del 2017 comparsa su Frontiers in Pediatrics (16). Sicuramente, per spiegare queste discrepanze, si possono chiamare in causa vari fattori. I fattori genetici, ad esempio, possono avere importanza, pensiamo ad esempio alla genetica dei recettori per la Vit D: uno studio molto elegante di Manousaki e coll mostra come con una tecnica metodologica denominata Randomizzazione Mendeliana, adatta ad escludere influenze di tipo genetico, scompare la correlazione tra livelli di Vit D asma e malattie allergiche (17). Ma altre influenze possono essere dovute a variazioni della flora microbica intestinale o alla obesità(18,19).
Ma può essere anche un’ occasione per chiamare in causa la “teoria ormetica”?
Si ricorderà come Edward Calabrese, tossicologo del Massachussets, rispolverando la “Legge dell’Inversione degli Effetti “di Arndt e Shulz della seconda metà del 19° secolo, e studiando più di 9.000 sostanze, ha dato struttura alla teoria dell’Ormesi, che spiega come numerose sostanze, almeno in certe condizioni sperimentali, hanno effetti opposti a seconda delle dosi utilizzate, a basse dosi stimolando la funzione e ad alte dosi inibendola (20). Per esempio, basse dosi di un carcinogeno, la diossina, riducono i tumori nei ratti, basse dosi di un erbicida, il fosfone, determinano un aumento significativo della crescita delle piante.
Questa teoria ha, per ovvi motivi, un grande peso per la spiegazione del meccanismo d’azione dell’Omeopatia, che, almeno in certe sue applicazioni, basa il proprio approccio di cura al soggetto malato sull’utilizzo di dosi infinitesimali, per avere effetti opposti rispetto agli effetti ottenuti, nel soggetto sano, con dosi ponderali della stessa sostanza (21). Vale la pena di ricordare che anche Shulz, sulla base delle sue esperienze sugli effetti contrapposti delle sostanze da lui studiate in relazione alla loro concentrazione, intuì e comunicò alla comunità scientifica del tempo la sua ipotesi che la “Inversione degli Effetti” fosse in grado di spiegare i meccanismi d’azione dell’Omeopatia, non dovuti ad una reale azione farmacologica ma ad un’azione di stimolo sull’organismo da parte delle basse dosi, suscitando però all’epoca delle forti critiche che portarono a contrastare il principio della inversione degli effetti che fu per molto tempo bandito dalla letteratura scientifica. L’obiezione che viene mossa all’interpretazione dell’Omeopatia in chiave ormetica, punta sul fatto che i lavori sull’Ormesi utilizzano dosi basse di sostanze, ma comunque poste sempre all’interno del numero fatidico di Avogadro, mentre nell’applicazione clinica dell’Omeopatia si utlizzano rimedi che, se al di là della 12° diluizione centesimale Hahnemanniana, si collocano oltre la massima diluizione in grado di garantire la presenza di sostanza e stabilita proprio dalla legge di Avogadro. Alcuni lavori, però, dimostrano che, oltre un certa diluizione omeopatica, grazie ad aspetti legati alla interfaccia sostanza/diluente, la quantità di sostanza presente resta invariata, quindi una 200° ch Hahnemanniana può contenere la stessa quantità di sostanza di una 6° ch (22) e quindi all’interno del fatidico “numero”. D’altronde anche studi raffinati su substrati cellulari dimostrano come alcune sostanze utilizzate in Omeopatia a livello terapeutico (rame, veleno d’ape), messe a contatto con cellule prostatiche umane hanno effetti diversi sulla loro espressione genica a seconda della diluizione utilizzata (23,24). In base a questi studi si può quindi supporre che l’Omeopatia agisca con meccanismo legato alla diluizione di sostanze e che passa attraverso le teoria ormetica, sfruttando, in via ipotetica e almeno in certe situazioni cliniche, effetti di tipo epigenetico. Il principio dell’Ormesi è ampiamente condivisibile anche da un punto di vista biologico come risposta adattativa di un sistema multicellulare a una perturbazione esterna. Da un punto di vista scientifico tale risposta corrisponde al principio di azione e reazione, nel senso che un sistema in stato di equilibrio reagisce sempre in modo da opporsi a una perturbazione esterna. In altre parole, se perturbato, il sistema reagisce aumentando i propri meccanismi di difesa per prepararsi alla successiva perturbazione. A livello cellulare questo avviene attivando numerosi processi, quali la produzione di ATP che permette una cinetica più veloce di molti processi biologici. Con questa chiave di lettura è abbastanza ragionevole supporre che l’assunzione di un medicinale omeopatico provochi uno stimolo del sistema biologico in difesa dell’organismo. Utili su questo argomento gli articoli di Bell (25) e di Dei (26) comparsi su Homeopathy nel 2015.
A prescindere dai suoi legami con l’Omeopatia, il concetto di Ormesi é stato spesso ignorato a livello farmacologico come fenomeno generale, nonostante esistano numerosi dati sperimentali in letteratura che documentano tale comportamento. In questi casi i farmacologi sono soliti indicare il fenomeno come effetto paradosso ed esempi di Ormesi sono citati in tutti i testi di farmacologia. Le ricerche iniziali sull’efficacia della penicillina mostravano che l’antibiotico a basse dosi favoriva il diffondersi dell’infezione. Nello stesso modo alcuni antistaminici e neurolettici mostrano un andamento non lineare dose/risposta. Per finire, l’effetto antiaggregante dell’aspirina scompare con la diluizione per diventare aggregante piastrinico a basse dosi (27). Da questi dati ci appare evidente che i pilastri portanti della farmacologia sviluppati nel ventesimo secolo dovrebbero essere ampiamente riconsiderati.
E chissà quanti fenomeni biologici sono dovuti al meccanismo ormetico, alcuni omologati (vedi l’effetto bifasico dell’alcol sull’umore nei suoi consumatori o la desensibilizzazione a basse dosi utilizzata in alcune applicazioni della immunoterapia specifica), altri noti (vedi effetto protettivo verso danni da radiazioni dovuto a campi a bassa concentrazione radioattiva, si valutino a tale proposito gli studi di Townsed degli anni ’70), alcuni non ancora inquadrati ( vedi i dati contrastanti sugli effetti delle grotte di sale sulle secrezioni respiratorie, presumibilmente legati alle diverse concentrazioni del cloruro di sodio ottenute nell’ambiente della grotta ).
Vogliamo includere in questo elenco anche la Vit D?
Interessante, a tale proposito, è la presenza di dati che mostrano effetti negativi legati ad alti livelli di Vit D. In un lavoro del 2008, ad esempio, si dimostra che livelli ematici in gravidanza superiori a 75 ng/ml favoriscono l’incidenza di asma e di eczema nei bambini (28) e in laboratorio elevate concentrazioni di vit D amplificano la risposta TH2 (29). Un gruppo canadese arruolando 1213 bambini con malattie respiratorie ha messo in evidenza che l’asma si correla sia con livelli ematici bassi che con livelli ematici alti di Vit D (30).
C’è infine un lavoro di un gruppo di Baltimora, pubblicato recentemente (31), in cui vengono studiati 413 bambini affetti da asma e 471 bambini sani, residenti in 2 cittadine vicino Lima (Peru’), la Fig 2 del lavoro riporta in grafico l’andamento del rischio di soffrire di asma in base ai livelli ematici di Vit D, orbene l’andamento della curva sembra ricalcare una delle curve degli studi di Calabrese : il rischio relativo di soffrire di asma è alto nei soggetti con bassi livelli ematici di vit D, si riduce fino ad azzerarsi con l’incremento dei livelli ematici di Vit D, per poi riaumentare di nuovo con il crescere ulteriore dei livelli di Vit D.
Ammettendo che la Vit D agisce per un meccanismo di tipo ormetico, si spiega anche l’inefficacia della supplementazione con dosi bolo intermittenti, che, ovviamente, comportando dei picchi ematici di concentrazione elevati, non consentirebbero l’effetto terapeutico atteso(32).
In realtà non sappiamo in base a quali meccanismi la Vit D agirebbe secondo un modello ormetico, molto probabilmente è a livello recettoriale che il fenomeno potrebbe trovare spiegazione, è comunque un dato di fatto che la discrepanza di risultati in merito alla sua utilità nelle malattie allergiche spiega come mai le Linee Guida internazionali non la prevedono, ad esempio, all’interno degli step terapeutici per l’asma bronchiale. Queste considerazioni dovrebbero indurre a modificare l’atteggiamento di prescrivere la Vit D in modo indiscriminato o comunque con dosaggi spesso elevati e, forse, anche a rivedere i valori di normalità dei livelli ematici.
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